Resumen
La eritrodermia ictiosiforme congénita ampollosa es una entidad poco frecuente, con herencia autosómica dominante, pero un 50% se presenta por mutaciones de novo; se caracteriza en su fase inicial por eritrodermia y aparición espontánea de ampollas. Posteriormente las ampollas disminuyen en frecuencia y aparece una descamación que compromete toda la superficie corporal. No suele haber afectación palmoplantar ni de las mucosas. Su tratamiento de primera línea son los retinoides sistémicos junto a los cuidados de la piel.

Introducción: El factor de esteroidogénesis 1 (SF-1), codificado por el gen NR5A1, juega un papel fundamental en el desarrollo de la glándula adrenal, de la función reproductiva, del bazo y del hipotálamo medial. Su alteración, fundamentalmente por variantes patogénicas en heterocigosis, se relaciona con desórdenes en el desarrollo y diferenciación sexual. Aunque puede afectar a ambos sexos, las mutaciones se han descrito principalmente en varones con hipospadias, micropene, criptorquidia, infertilidad y/o anorquia.

Caso clínico: Paciente de 13 años con hipospadias y micropene en el que se ha identificado el cambio p.Ser203Ile en heterocigosis en el gen NR5A1, que no ha sido descrito previamente en la literatura.

Discusión: El espectro clínico de las variantes patogénicas del gen NR5A1 que alteran la proteína SF-1 es heterogéneo, pudiendo asociar, en el caso de los varones, alteraciones en el desarrollo y descenso testicular, en la esteroidogénesis, en la función adrenal y anomalías esplénicas. En nuestro paciente, las anomalías consisten en micropene e hipospadias pero las gónadas se sitúan en posición escrotal, los valores de testosterona son adecuados al desarrollo puberal, los valores de ACTH y cortisol están dentro de la normalidad y la ecografía abdominal no muestra anomalías del bazo. Este tipo de alteraciones genéticas deben tenerse en cuenta en varones con micropene, hipospadias y criptorquidia. En el caso de confirmarse, se debe hacer un cribado y seguimiento del resto de alteraciones que pueden asociarse.

La sitosterolemia es un trastorno del metabolismo lipídico caracterizado por un aumento de esteroles vegetales (fitoesteroles) en sangre. Su incidencia es muy baja, con menos de 100 casos publicados en la literatura. Se debe a mutaciones en los genes ABCG5 y ABCG8, que codifican las proteínas sterolin 1 y sterolin 2, respectivamente; estas forman un transportador heterodímero (ATP binding cassete), que normalmente facilita la eliminación de esteroles, produciéndose una acumulación de fitoesteroles en sangre y tejidos. Se puede presentar con xantomas, anemia hemolítica, macrotrombocitopenia y artralgias. Los niveles de colesterol suelen ser normales, aunque pueden estar significativamente elevados. Se relaciona con un aumento del riesgo cardiovascular y muerte prematura.

Se presenta la clínica, el manejo y la evolución de 2 hermanos afectados, sin antecedentes de hipercolesterolemia familiar ni consanguinidad, diagnosticados en nuestro centro.

La enfermedad de Gaucher (EG) es una enfermedad metabólica rara y hereditaria de almacenamiento lisosómico, cuyo patrón hereditario es autosómico recesivo y está causada por mutaciones en el gen GBA1. En este artículo se describe retrospectivamente el caso clínico de una mujer diagnosticada a los 2,5 años de EG tipo I en el Hospital Universitario de Jerez, cuya evolución se ha seguido en el mismo centro durante más de 20 años. Tras haber estado durante 5 años –aunque de manera interrumpida, debido al desabastecimiento de la enzima– con terapia enzimática sustitutiva (imiglucerasa), desde 2011 (participación en el estudio ENCORE) está siendo tratada con eliglustat tartrato, una terapia de reducción de sustrato. La respuesta al tratamiento es buena y alcanza los objetivos terapéuticos. La sacroileítis bilateral persiste, aunque permanece estable y controlada.

El síndrome de Kleefstra se caracteriza por una facies peculiar y la presencia de hipotonía, déficit intelectual y retraso grave en la expresión oral, aunque pueden aparecer otras anomalías: cardiacas, de audición, defectos genitales en varones, epilepsia, infecciones respiratorias severas, sobrepeso y alteraciones del comportamiento. Se trata de una enfermedad genética poco frecuente, ocasionada por mutaciones puntuales en el gen histona-lisina-N-metiltransferasa 1 eucromática (EHMT1) o por una microdeleción cromosómica en 9q34.3 (en el 75% de los casos). Este gen codifica una enzima que modifica la función de la histona, esencial para el desarrollo normal. Presentamos el caso clínico de un niño con hipotonía, retraso psicomotor, ausencia de habla y facies peculiar, cuyo diagnóstico se obtuvo gracias a las nuevas técnicas de genética molecular.

El raquitismo dependiente de la vitamina D tipo 1 es una enfermedad rara, autosómica recesiva, causada por el defecto de la enzima 1-α-hidroxilasa, secundario a una mutación en el gen CYP27B1, que lleva a una incapacidad para convertir la 1,25(OH)₂D₃ a partir de la 25OHD₃. Presentamos el caso ilustrativo de una lactante afectada de un raquitismo dependiente de la vitamina D tipo 1, con una mutación no descrita anteriormente y una clínica florida de raquitismo, en que la determinación de unos niveles de 1,25(OH)₂D₃ dentro de los límites normales puede convertirse en un factor de confusión en el proceso diagnóstico. La falta de respuesta al tratamiento con colecalciferol debe ser una señal inequívoca para sospechar un raquitismo resistente a la vitamina D. El manejo y el seguimiento del tratamiento con calcitriol en estos niños es difícil de realizar, aunque de vital importancia para evitar complicaciones a largo plazo.

Los ácidos grasos representan el 80% de las necesidades energéticas en periodos de estrés metabólico. La betaoxidación de los ácidos grasos es catalizada por varias enzimas, como la acil-CoA deshidrogenasa-coenzima FAD, que posee 4 formas específicas según la longitud de la cadena de acil-CoA. La acil-CoA-deshidrogenasa de cadena muy larga es una de ellas. Su déficit cursa con la acumulación intramitocondrial de ésteres de acil-CoA de cadena larga, y afecta al corazón, el músculo esquelético y el hígado. Presentamos un caso iniciado a los 22 meses de edad con un síndrome Reye-like. Confirmamos un déficit de la betaoxidación de los ácidos grasos de cadena muy larga, con las mutaciones p.A232T (c.694G>A) y p.Y201C (c.602A>G) en los alelos del gen VLCAD. Describimos su evolución durante 17 años recibiendo una dieta pobre en ácidos grasos de cadena larga y suplementos con aceite MCT.

La deficiencia parcial de la enzima lipasa ácida lisosomal (LAL) es una patología hereditaria, autosómica recesiva, del metabolismo de los lípidos que causa la enfermedad por depósitos de ésteres de colesterol (CESD, del inglés cholesteryl ester storage disease), caracterizada por la acumulación de ésteres de colesterol y triglicéridos en el hígado. El diagnóstico se realiza determinando la actividad de la LAL y/o las mutaciones del gen LAL (LIPA). La enfermedad se caracteriza por la aparición de una esteatosis microvesicular que conduce a la insuficiencia hepática, la aterosclerosis acelerada y una muerte prematura. Los pacientes presentan una elevación de colesterol total, c-LDL, triglicéridos y transaminasas con c-HDL bajo. Hasta ahora el tratamiento se realizaba con estatinas y, en última instancia, se efectuaba un trasplante de hígado. Se presenta el caso clínico de un paciente de 10 años de edad, diagnosticado de CESD mediante la determinación enzimática de la LAL en fibroblastos y el estudio de las mutaciones del gen LIPA. Además, se realiza una revisión actualizada de la literatura con el objetivo de presentar las nuevas técnicas diagnósticas y terapéuticas, como la determinación de la actividad de la LAL en muestra de sangre seca y el tratamiento de reposición enzimática con LAL recombinante humana.

El síndrome de pterigión poplíteo (SPP) es una enfermedad poco frecuente de origen genético. En la mayoría de los casos el patrón de herencia es autosómico dominante, con penetrancia incompleta y expresividad variable, aunque pueden presentarse mutaciones de novo. Los defectos son típicos y generalmente afectan al área de ORL y las extremidades inferiores. El caso clínico presenta unos gemelos monocoriales con SPP y sus familiares no presentaban malformaciones similares. El estudio genético mostró una sustitución en el gen que codifica el interferón regulador del factor 6 (IRF6) (posición c.G251A) en uno de los lactantes.

El síndrome de Miller-Dieker es una entidad que se caracteriza por una lisencefalia tipo I, microcefalia, frente prominente, estrechamiento craneal bitemporal, nariz estrecha con narinas antevertidas, labio superior prominente y micrognatia, ocasionada por mutaciones en el cromosoma 17p13, y que se manifiesta con retraso psicomotor severo, epilepsia de difícil control y trastornos de la alimentación.

Presentamos el caso de una niña de 7,5 meses, con retraso psicomotor, epilepsia de difícil control, perímetro craneal en el límite bajo de la normalidad, frente prominente y micrognatia, en la que se comprobó una lisencefalia tipo I mediante resonancia magnética y la deleción del gen LIS1 mediante hibridación in situ (FISH).

El síndrome de Miller-Dieker debe sospecharse ante un paciente con lisencefalia tipo I, los rasgos fenotípicos descritos y convulsiones de difícil control. El estudio genético mediante FISH resulta útil tanto para el diagnóstico definitivo como para el consejo genético.

La reciente disposición de un tratamiento enzimático sustitutivo para la enfermedad de Hunter, o mucopolisacaridosis II, así como la necesidad de practicar en todos los casos un estudio familiar para la identificación de mujeres portadoras de la mutación responsable de la enfermedad, exige el diagnóstico precoz de los pacientes afectados. Mientras no se disponga de un test fiable para el examen sistemático neonatal, el diagnóstico de la enfermedad de Hunter se basa en la correcta interpretación de los signos y síntomas de los pacientes y en la utilización juiciosa de los exámenes complementarios por parte del médico de atención primaria.

Introducción: El síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (SBRR) es una enfermedad autosómica dominante, caracterizada por lesiones hamartomatosas que afectan a diversos tejidos. Los tumores más habituales son los lipomas y las malformaciones vasculares (hemangiomas). El SBRR produce macrosomía y macrocefalia en la mayoría de los pacientes, retraso mental de leve a grave y, ocasionalmente, tiroiditis autoinmunitaria. Con frecuencia, el SBRR se asocia a mutaciones en la línea germinal del gen de supresión tumoral PTEN.

Caso clínico: Niña de 12 años que acude a nuestro servicio de neuropediatría por presentar hemangioma lingual, macrosomía sin macrocefalia, tiroiditis autoinmunitaria y problemas escolares, que llevaron al diagnóstico de trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Ante la sospecha de un SBRR, se realiza un test genético, en el que detecta una mutación intrónica del gen PTEN.

Conclusiones: PTEN es un supresor tumoral. Mutaciones en diferentes splice sites de PTEN producen deleciones de diferentes exones, que conducen a resultados distintos. Los pacientes que presentan una mutación tipo intrón profundo (deep intronic mutation) parecen tener un fenotipo más leve que los que muestran otros tipos de mutaciones. La presencia de macrocefalia no es imprescindible para el diagnóstico. Dado el riesgo que presentan estos pacientes de desarrollar tumores, es importante realizar un diagnóstico adecuado.

Los síndromes de deficiencia de adhesión leucocitaria (leukocyte adhesion deficiency [LAD]) engloban un conjunto de patologías causadas por defectos en el reconocimiento, la adhesión y la migración de los leucocitos mieloides hacia los lugares de invasión microbiana, lo que provoca la falta de defensa innata del huésped frente a bacterias, hongos u otros microrganismos. Se distinguen dos tipos: LAD I y LAD II. Los síndromes LAD I y sus variantes están causados por mutaciones que impiden la expresión o la función de las integrinas de la clase -2 (integrinas CD11/CD18, o integrinas leucocitarias). Por el contrario, los sujetos con LAD II tienen unas características clínicas similares, pero conservan intacta la expresión y la función de las integrinas leucocitarias. El fundamento molecular de la deficiencia de tipo LAD II es un defecto en la glucosilación de los ligandos situados en los leucocitos, reconocidos por la familia de las moléculas de adhesión de las selectinas. Recientemente, se ha atribuido el defecto a mutaciones en un transportador de fucosa localizado en el aparato de Golgi. El establecimiento de las bases moleculares de los síndromes LAD ha generado nuevas perspectivas en el estudio de los mecanismos de acumulación leucocitaria, que son de gran relevancia en múltiples síndromes de inmunodeficiencias, así como en ciertas enfermedades inflamatorias que acaban desencadenando una lesión tisular.

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad exocrina autosómica recesiva de afectación multisistémica. El defecto asociado a la FQ se encuentra en un regulador transmembrana que actúa principalmente como canal de cloro. Los pacientes suelen presentar clínica respiratoria o digestiva. La severidad de la enfermedad es multifactorial, y uno de sus determinantes es el nivel de actividad de la proteína CTFR y el tipo de mutación del paciente. El paciente de este caso desarrolló episodios recurrentes de anorexia, pérdida de peso, deshidratación y anomalías hidroelectrolíticas. A pesar de estas manifestaciones poco descritas en la bibliografía, se llegó al diagnóstico de FQ. Se encontraron las mutaciones R334W y 1812-1G-4. La FQ se debe considerar particularmente en los lactantes que presentan la clínica descrita de deshidrataciones recurrentes con alcalosis metabólica, hiponatremia e hipocloremia inexplicada por otras causas, incluso en ausencia de síntomas respiratorios, digestivos o fallo de medro.

El síndrome de Aarskog-Scott, o displasia faciodigitogenital, fue descrito en 1970 por Aarskog. Es una entidad con herencia recesiva ligada al cromosoma X, con una amplia heterogeneidad genética, ya que se han descrito casos compatibles con la transmisión autosómica dominante o semidominante ligada al cromosoma X con expresión parcial en mujeres portadoras. Presentamos el caso de un paciente con datos clínicos compatibles con esta entidad, así como el estudio molecular realizado en él y en su madre, en quienes se encuentra una mutación (c.527insC) en el exón 3 del gen FGD1 (Xp11.21). Las mutaciones referidas hasta la fecha son específicas de un caso particular o familiar. Es importante conocer las diferentes mutaciones encontradas en las distintas poblaciones para intentar establecer una relación genotipo-fenotipo.

Presentamos una casuística familiar de síndrome de Pfeiffer, con 15 miembros afectados a lo largo de cuatro generaciones. Los 5 casos pediátricos fueron atendidos y diagnosticados en el Hospital Clínico Universitario de Valladolid entre los años 2002 y 2008, con un seguimiento clínico y radiológico.

Se revisa el diagnóstico diferencial con el resto de las craneosinostosis autosómicas dominantes (síndromes de Apert, Crouzon...) y se muestra la heterogeneidad en su expresión clínica de los diferentes probandos en la serie familiar.

En cuanto a la genética molecular, estos síndromes familiares comparten mutaciones en el receptor tipo 2 del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR), si bien el síndrome de Pfeiffer también presenta alteraciones en el FGFR tipo 1.

Hoy día es posible también realizar el diagnóstico prenatal mediante ultrasonidos y obtener un mejor pronóstico en las formas familiares con un tratamiento neuroquirúrgico precoz.

El piebaldismo es una enfermedad infrecuente, autosómica dominante, que se caracteriza por la presencia desde el nacimiento de poliosis y de máculas despigmentadas blanquecinas localizadas en la línea media frontal, el tórax, el abdomen y las extremidades, donde no se encuentran melanocitos.

Se ha relacionado con mutaciones inactivadoras o deleciones en el gen c-Kit, que provocan una disminución de la señal del receptor tirosina-cinasa. Estas mutaciones impiden el correcto desarrollo de los melanoblastos y su posterior migración desde la cresta neural hacia su ubicación definitiva.